Узнав об убийстве матери, Карл возвращается из Либерти-Сити домой в Лос-Сантос. Там узнает другую новость — Grove Street Families, семейная банда Джонсонов, бывшая несколько лет назад одной из сильнейших группировок города, почти полностью потеряла контроль над улицами. Кроме того, департамент полиции желает «повесить» на Карла убийство полицейского, которого он не совершал. Главному герою предстоит пройти через множество испытаний и приключений на территории огромного штата Сан-Андреас. Несмотря на гонения со стороны продажных копов, предательство друзей, смерть близких и коварные умыслы мафиозных боссов, Карл с достоинством отстаивает честь своей семьи.